Ambientato nel 2005, nel Mar Mediterraneo, il gioco narra gli eventi successivi alla fondazione della Bioterrorism Security Assessment Alliance (B.S.A.A.), un gruppo antiterrorismo cofondato da Chris Redfield e Jill Valentine, i due protagonisti del primo gioco della serie.

Chris e Jessica Sherawat scompaiono misteriosamente durante un'indagine su una lussuosa nave da crocera.
Toccherà a Jill Valentine e Parker Luciani far luce sulla loro scomparsa. Entrerà in gioco un nuovo gruppo terroristico, il Veltro, che cercherà di infettare le acque del mondo con un potente virus (T-Abyss).