Dead Rising 2 riprenderà la storia alcuni anni dopo e narrerà gli eventi del primo episodio. Infatti il personaggio del primo episodio, Frank West, non è riusciuto a fermare il virus nella città di Willamette e quindi il virus si è dilagato nella città di Fortune City, cittadina palesemente ispirata a Las Vegas. Il protagonista non sarà più Frank West, ma un nuovo personaggio, Chuck Greene, di mestiere stuntman e motociclista.

Il gameplay sarà simile al primo episodio,con evidenti miglioramenti. Il gioco avrà nuove caratteristiche e includerà diversi nuovi oggetti che potranno essere sia utilizzati per l'attacco ai zombi che per ricaricarsi la salute.