Vanquish è ambientato in un futuristico 51° Stato degli USA, una colonia spaziale denominata Providence.

La stazione è stata costruita per aumentare l'energia a disposizione dall'America sfruttando l'energia solare.

Un gruppo di resistenti Russi riuscirà a prendere il controllo della stazione, e a indirizzare l'energia contro la città di San Francisco, distruggendola.

Il gruppo terroristico ha dato un Ultimatum agli USA, arrendersi o vedere distrutte altre città, compresa New York.

Vanquish è uno shooter di fantascienza in cui i giocatori vestiranno i panni di Sam, un agente governativo blindato in un'armatura futuristica. Combattente versatile con un enorme arsenale di armi a sua disposizione, Sam è anche un esperto di arti marziali, dote di cui si servirà per abbattere i robot nemici.